• Setembro, também conhecido como o Mês Nacional de Conscientização da Fibrose Cística, trouxe uma ótima notícia para os brasileiros com essa doença: a chegada no Brasil do remédio Kalydeco, da farmacêutica Vertex, que melhora bastante a vida de parte dos pacientes. Meses antes, outro medicamento – o Orkambi, da mesma empresa – também havia sido aprovado pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) para outros subtipos da enfermidade. Para abordar essas novidades, precisamos antes explicar o que é a doença, quais seus sintomas e como era o tratamento antes.

    O que é fibrose cística?

    Ela é uma doença rara, que atinge cerca de 70 mil pessoas no mundo. Por defeitos no gene CFTR, o paciente praticamente não fabrica uma proteína, também chamada de CFTR, ou a gera com diferentes defeitos. E daí?

    “Essa proteína é fundamental na liberação de água das células para a produção de secreções do corpo”, explica Rodrigo Athanazio, pneumologista e parceiro do Instituto Unidos Pela Vida, uma organização focada na fibrose cística. Isso, por sua vez, faz com que diferentes líquidos originados pelo organismo, do catarro (muco) ao suor, fiquem mais espessos do que o normal.

    A questão é que essas mudanças nas secreções do organismo provocam diferentes repercussões pelo corpo. Uma das mais graves atinge os pulmões: 80% dos indivíduos com fibrose cística morrem por complicações nesse órgão, segundo Athanazio.

    Isso porque o espessamento do muco facilita infecções graves e uma inflamação que danifica os pulmões, o que, com o tempo, afeta demais a respiração. Aliás, o catarro mais viscoso típico da fibrose cística também favorece sinusites de repetição nos seios da face.

    O pâncreas é outra parte do corpo muito atingida. Para quem não sabe, essa estrutura gera diferentes enzimas digestivas, que ajudam a quebrar os alimentos e aproveitar os nutrientes. Ocorre que as alterações dessa doença culminam em danos a esse órgão e comprometem o seu trabalho.

    Resultado: logo na infância, a criança não consegue digerir alimentos, causando desnutrição e atraso no desenvolvimento. Daí porque, mesmo se não diagnosticada antes com exames, essa doença tende a ser flagrada ainda nos primeiros anos de vida. Entretanto, é possível que quadros, digamos, mais leves só sejam detectados na fase adulta.

    Tem mais. Embora seja uma consequência menos comum, a fibrosa cística pode injuriar o fígado em cerca de 5% dos casos, eventualmente levando a uma cirrose.

    Não há prevenção para esse transtorno, até porque ele é puramente genético. “A pessoa só vai desenvolver a fibrose cística se herdar genes CFTR defeituosos tanto do pai quanto da mãe”, esclarece Athanazio. É o que os especialistas chamam de uma doença autossômica recessiva.

    Sintomas e sinais

    • Infecções de repetição nas vias respiratórias
    • Falta de ar
    • Tosse crônica
    • Desnutrição
    • Perda de peso
    • Dor abdominal
    • Diarreia amarelada, gordurosa e com odor forte
    • Sinusite
    • Fadiga
    • Desenvolvimento atrasado na infância

    Diagnóstico

    Uma das particularidades da fibrose cística é afetar as glândulas sudoríparas, que geram suor. Com isso, esse líquido fica especialmente salgado. Tanto que muitas mães sentem esse gosto ao beijarem seus pequenos – ao ponto de essa chateação ganhar o apelido de “doença do beijo salgado”.

    Mas o que isso tem a ver com o diagnóstico? “Nós temos um teste que dosa a presença de cloro no suor. Se sua concentração é muito elevada em duas avaliações, confirmamos a presença da fibrose cística”, informa Athanazio.

    Há também exames genéticos que identificam aquelas mutações no gene CFTR. Contudo, a verdade é que o teste do suor é bastante confiável (e menos custoso).

    “Porém, é importante dizer que, desde 2014, o teste de pezinho deveria incluir a triagem para a fibrose cística”, complementa Athanazio. Em outras palavras, aquela gotinha de sangue tirada do calcanhar do seu bebê na maternidade já levantaria suspeitas para esse problema – converse com os profissionais do hospital para checar essa questão. E a detecção precoce é fundamental para um tratamento efetivo.

    Tratamento

    Chegamos, enfim, às maneiras de contra-atacar essa doença. Antes da criação do Kalydeco e do Orkambi, a estratégia era basicamente controlar as consequências da fibrose cística.

    Se o pâncreas não produz enzimas digestivos direito, o sujeito engole cápsulas com essas moléculas durante a refeição. Para evitar o acúmulo de muco nos pulmões, ele se submete a inalações com substâncias específicas, que ajudam a tornar essa secreção mais fluida. Sessões de fisioterapia respiratória e uso de antibióticos para conter as infecções também são bem comuns.

    “O que esses novos medicamentos fazem é agir na doença em si. É como se eles reparassem aquela proteína defeituosa”, contextualiza o pneumologista Rodrigo Athanazio. Aí, as secreções corporais se tornam menos espessas, o que alivia os sintomas e, em tese, diminuiria o ritmo de progressão da doença.

    No Brasil, ambas as drogas estão indicadas a partir dos 6 anos de idade. Já nos Estados Unidos, são aprovadas inclusive para maiores de 2 anos. “E há estudos com pacientes ainda menores. Existe a perspectiva de, com a evolução dos estudos, talvez oferecer esse tipo de remédio pouco tempo depois do nascimento”, afirma Athanazio.

    O tratamento precoce evita danos irreversíveis da fibrose cística. Por serem novos, ainda não dá pra saber se esses medicamentos aumentarão a expectativa de vida dos enfermos, hoje estimada em 44 anos. “Mas temos evidências iniciais que apontam nesse sentido”, adianta Athanazio.

    Ainda assim, é crucial ressaltar que essa nova classe de medicações não vai dispensar o manejo das consequências da fibrose cística. Mais do que isso, ela ainda não é aplicável a todos os acometidos por ela.

    Veja: o Kalydeco é eficaz para um conjunto de mutações do gene CFTR comuns a não mais do que 5% das pessoas com fibrose cística. O Orkambi, por sua vez, mira outro subgrupo de alterações no DNA, que correspondem a mais ou menos 20% do total de brasileiros com a doença. A boa notícia é que vários outros fármacos modernos estão sendo experimentados e podem, no futuro, ampliar o acesso.

    Na linha de complicações, ambas as drogas não devem ter um preço barato por aqui. O processo de definição do custo ainda está sendo finalizado na Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos, porém, nos Estados Unidos, o tratamento anual fica em torno de 150 mil dólares. E, sim, os comprimidos precisam ser ingeridos pelo resto da vida.

    “A expectativa é, com o tempo, pressionar o SUS para incorporar esses remédios”, diz Athanazio.

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  • Testes genéticos são exames que permitem identificar, por meio da análise do nosso DNA, um maior risco ou propensão a determinadas doenças. Em oncologia, os testes genéticos podem ser usados para diagnóstico de câncer hereditário ou do risco de desenvolver tumores. É importante esclarecer que todo câncer é resultado de alteração genética, isto é, o câncer é uma doença genética, porém, um percentual pequeno é hereditário.

    O câncer hereditário é causado por uma mutação genética que o paciente carrega no DNA de suas células. Essa mutação está presente em parte das células germinativas do pacientes, isso é nos gametas, e pode passar para seus descendentes. Isso quer dizer que os descentes que herdam a mutação estão em risco de desenvolver tumores. Há varias síndromes genéticas de câncer hereditário já descritas, incluindo as que afetam as mamas, os ovários, os intestinos, a pele, entre outros órgãos.

    Os aspectos clínicos mais comuns para se suspeitar de uma síndrome de câncer hereditário são: o diagnóstico em idade mais jovem do que a idade de aparecimento daquele tipo de tumor, vários tumores no mesmo indivíduo ou câncer em várias gerações da família. Para se confirmar a suspeita de um câncer hereditário, há necessidade do individuo ser submetido a um teste genético.

    Para algumas síndromes genéticas o resultado positivo de uma mutação patogênica em genes já conhecidos pode ajudar o médico a traçar medidas de prevenção para evitar o surgimento do câncer e também medidas de rastreamento diferenciadas da população em geral para diagnosticar o tumor nos estágios mais iniciais quando são mais passíveis de cura.

    Quem se beneficia na prática

    Dos anos 1990 para cá, tivemos avanços expressivos no conhecimento sobre genética desencadeados pelos avanços nas tecnologias de sequenciamento, o que hoje nos permite realizar exames genéticos com maior precisão e rapidez e menor custo. No entanto, a facilidade no acesso não significa que os testes genéticos devem ser solicitados para todas as pessoas. As indicações são baseadas em diretrizes nacionais e internacionais que são revisadas periodicamente.

    Assim, o médico, suspeitando de câncer hereditário, deve encaminhar o paciente para os médicos oncogeneticistas, que estão capacitados a estimar o risco de síndrome genética e solicitar os testes genéticos mais adequados.

    É importante destacar que esse tipo de teste envolve questões emocionais importantes, sendo crucial que o indivíduo tenha acesso ao aconselhamento genético pelo oncogeneticista. Esse profissional vai explicar o que é o teste, como ele é feito e quais suas limitações. Também vai abordar a grande possibilidade de não se detectar a causa genética, as consequências de um resultado positivo para uma mutação patogênica, o risco dos descendentes herdarem a mutação, as medidas preventivas e medidas de vigilância diferenciadas para diagnóstico precoce, entre outros aspectos. Em resumo, o oncogeneticista fornece um suporte geral para que as informações colhidas do quadro clínico e do exame genético a ser realizado sejam devidamente contextualizadas e dúvidas e expectativas sejam esclarecidas.

    Outro aspecto importante é que o teste genético pode ser feito em pessoas com câncer ou em pessoas sem câncer. O mais comum e de maior benefício para a família é realizar o teste no paciente com câncer e, no caso de ser positivo, recomendar avaliação da mutação identificada para os outros membros da família.

    Em geral, os testes genéticos conseguem identificar a causa genética (uma mutação patogênica) somente em uma pequena porcentagem dos casos. Portanto, a ausência de mutação patogênica nos genes investigados não significa que a pessoa não tenha um câncer hereditário e/ou risco aumentado para desenvolver tumores. É possível que existam mutações em outros genes não investigados no teste realizado ou em outros genes ainda não associados com a síndrome genética suspeita.

    Os ganhos para o paciente

    A realização bem indicada de um teste genético é capaz de trazer ganhos importantes em termos de prevenção, detecção e tratamento para algumas síndromes. A detecção de uma mutação patogênica nos genes BRCA1 e BRCA2, por exemplo, que são os genes mais importantes associados com a síndrome de câncer de mama e ovário hereditários, permite tomar condutas que reduzem significativamente o risco da doença, como rastreamento diferenciado e mais frequente por meio de exames de rotina, bem como intervenções preventivas (como a cirurgia de retirada das mamas e dos ovários). Todas as decisões, é claro, têm de ser discutidas entre médico e paciente.

    Ficou famoso, o caso da atriz americana Angelina Jolie, portadora de uma mutação no gene BRCA1. A atriz, com episódios de câncer na família característicos da síndrome, realizou um teste genético e obteve resultado positivo para a mutação em BRCA1, tomando a decisão de adotar medidas preventivas como cirurgias para extrair as mamas e os ovários, uma vez que a probabilidade de ter a doença nesses órgãos era alta. Com o procedimento, a atriz diminuiu o risco de câncer nesses órgãos a níveis menores que a população de mulheres sem mutações nos dois genes citados.

    Existem medicações aprovadas para pacientes com um tipo específico de câncer de ovário e que são portadores de mutação em BRCA1 ou BRCA2. A terapia é denominada anti-PARP e bloqueia um sistema de reparo de DNA existente nas células. Células do tumor de ovário de mulheres com mutação patogênica em um dos dois genes BRCA1 e BRCA2 apresentam maior sensibilidade ao tratamento com essa terapia, mostrando maior benefício para essas mulheres.

    É importante também comentar que, para várias outras síndromes de câncer hereditário, medidas de prevenção de diagnóstico precoce não estão bem estabelecidas e muitos esforços tem sido direcionados para ajudar nesse aspecto.

    Outros testes genéticos para escolher o tratamento do câncer

    O mapeamento das alterações genéticas em alguns tumores já são de grande utilidade clínica para ajudar na definição das melhores terapias. O sequenciamento massivo de tumores tem ajudado nas descobertas das suas alterações genéticas mais frequentes, auxiliando o mapeamento das vias gênicas que estão alteradas no tumor. Esses achados subsidiam o desenho de terapias para bloquear as vias alteradas e também a definição daquelas mutações que conferem sensibilidade ou resistência a essas terapias.

    Assim, testes genéticos em DNA tumoral já são realizados para vários tipos de tumor, por exemplo, casos específicos de câncer de pulmão, de ovário, de intestino, entre outros. Algumas terapias só devem ser prescritas para tumores que apresentam certas alterações genéticas.

    Estudos científicos

    Em nosso laboratório, estamos envolvidos em novas descobertas na área de genética e genômica e também na transferência para a clínica de testes genéticos e genômicos que apoiam o diagnóstico de síndromes genéticas e identificam alterações gênicas que guiam uma conduta terapêutica personalizada. Temos linhas de pesquisa dedicadas a síndromes hereditárias de tumores, visando caracterizar variantes genéticas na população brasileira nos genes já conhecidos, e também, linhas de pesquisa para desvendar outros genes, ainda não conhecidos, associados a elas. Dados da nossa população vindos das duas abordagens são particularmente importantes para contribuirmos com o conhecimento de variantes genéticas de risco ou benignas da população brasileira, que difere das populações mais conhecidas geneticamente, como a americana e europeia.

    Além disso, desenvolvemos pesquisas genômicas em tumores para descobrir as vias genicas que estão ativadas ou inativadas, contribuindo, assim, com a compreensão dos aspectos genéticos que subsidiam o aparecimento e a progressão do câncer.

    *Dra. Dirce Maria Carraro é chefe do Laboratório de Genômica e Biologia Molecular do Centro Internacional de Pesquisa (CIPE) e responsável pelo Laboratório de Diagnóstico Genômico do A.C.Camargo Cancer Center.

    Pioneirismo

    O A.C.Camargo Cancer Center é pioneiro no estabelecimento de testes genéticos no diagnóstico de síndromes genéticas e para guiar tratamento. A transferência dos testes genético para a rotina clinica iniciou em 2010 e vem se aprimorando constantemente.

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